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谈替抗,我们最应该关注的是什么?

   


     4月17日,在2017饲料原料暨粮改饲论坛上,中国千亿国际大学呙于明教授作了题为《主要饲用抗生素替代品及其作用机制》的报告。会上,呙教授从纯学术的角度系统介绍了饲用抗生素替代品的作用机制,可谓硬货杠杠。

谈禁抗,就是怎么对付好微生物

      抗生素的应用效果主要有两点:1.抗菌、保健,提高存活率;2.促生长、增产量、提高饲料转换效率。这些都是与我们经济效益密切相关的指标,作为饲料添加剂有非常重要的意义。试验研究表明,在无菌的饲养条件下,抗生素是无效的。如果没有病原菌,我们就不需要抗生素。那么我总结了一句话:我们谈抗生素,就离不开病原菌或微生物,我们谈禁抗,就是怎么对付好微生物。

对蛋白结构的解析,让对付超级细菌成为可能

     抗生素的使用最令人担忧的就是耐药性的问题,2010年就报道了耐药基因的存在。去年,美国报道我们的王牌抗菌素——粘菌素的耐药基因:mcr-1,引起了我们的恐慌。在医疗上,粘菌素是在其他抗生素都无效的情况下,才使用的抗生素。如果细菌对王牌抗菌素都产生耐药性的话,我们很多病都没法治疗了。为什么这个耐药基因这么厉害?因为它编码一种蛋白叫磷酸乙醇胺转移酶,这种蛋白降低了粘菌素和脂多糖(存在与革兰氏隐形细菌细胞壁中)亲和性从而导致细菌对粘菌素不敏感。澳大利亚的专家对耐药基因编码的蛋白进行了结构解析,今年二月份就有一篇杂志上有报道。如果可以改变蛋白结构,这个酶(即耐药基因编码的蛋白)就会失活,所以结构的解析对未来开发有效的对抗这种耐药性基因的药物意义重大,这就是新一代的超级抗菌素产生的科学基础。

替抗产品作用机制

      我们努力寻找的抗生素的潜在替代物,可大致分为三大类,一类就是益生菌及其营养物质,二类就是针对病原菌粘附的阻断剂或者抑杀物质,第三类就是增强宿主免疫功能的物质。都跟微生物有关,下面主要介绍作用机制。

      首先介绍益生菌竞争性排斥病原菌的机制,主要有三种模式,第一种就是抢地盘,竞争宿主肠黏膜结构位点,在空间产生竞争优势;第二点是竞争微生物所需的养分;第三点是微生物产生代谢产物,如有机酸、细菌素、抗菌肽,这些代谢产物会对其他的菌产生抑制作用。从益生菌的使用情况来看,通过这三种模式都可以构建益生菌优势菌群。我们都知道狮子是吃牛和羊的,但是在非洲广袤的土地上,有不少狮子被牛踩死了,就是力量的对比,看谁多。比如说发酵乳杆菌,在家禽中最常见的病是坏死性肠炎,如果饲料中添加发酵乳杆菌,即使它存在坏死性肠炎的罪魁祸首——产气荚膜梭菌,它的肠道也是相对健康的。从微观上看肠道结构,在坏死性肠炎组饲喂乳酸菌,肠细胞之间的紧密连接蛋白的表达量是正常,所以发酵乳杆菌保证肠道最基本的物理结构。紧密连接蛋白反映了肠道上皮的通透性,通透性太大,一些毒素、有害物质会穿过肠黏膜进入血液,继而产生败血症等,导致较高的死亡率。用了益生菌后,电阻值增大,通透性减小,屏障功能增强,对外源有害物质的阻断能力增强了。有研究报道,肠道微生物对于温度是有感知能力的,高温条件下肠道微生物的变化趋势是,有害菌增加,有益菌减少。这种情况我们有必要使用益生菌,减少对抗生素的依赖,矫正肠道微生物的紊乱。

      第二种机制就是粘附阻断排除病原体机制。在细菌或者病原菌的纤毛上都存在一个化学物质,叫凝集素,它由一些糖组成的,是病原菌能够跟动物产生互作的物质基础。我们研究营养或者其他的什么也好 ,物质基础就最重要的。通过研究,病原菌没有粘附就不会产生互作,也不会致病,如果不让它粘附,有害微生物即使在肠道中存在那也是安全的。如果存在一个物质,跟凝集素上的糖的结构相同,那么病原微生物就可能跟这个物质结合,从而剥夺了它动物肠黏膜结合的机会,然后就被排出体外了。比如说甘露寡糖,它跟抗生素效果相当,而且它能够跟抗生素 联用还有加强效应。

      第三种是抑杀病原菌的机制。这个就比较多了,有酸化剂、植物提取物(挥发油、生物碱等等),主要机制就是破坏病菌细胞膜的通透性,改变细胞内环境,导致生化代谢异常,或者DNA复制转录异常,结构性和功能性物质合成受阻,病原菌无法增殖,甚至死亡。我举几个例子, 比如说丁酸及其相关产品,它的作用就是短链脂肪酸供能和酸化剂抑杀病原菌。在加了丁酸后,特别是包被的丁酸后,肠道里沙门氏菌的数量减少了。我们开发的最基础的原则是学习大自然,它本来在什么地方呆着的,我们就要把它送到那个地方去。这类产品很讲究它在哪个位点发生作用,因为丁酸在胃肠道里的作用位点在后肠道,所以要把丁酸送到后肠道,才能产生抑菌作用,所以丁酸的产品必须是包被的或者是缓释的,因为它在胃里或者十二指肠里会被很快吸收掉。它除了作为酸化剂抑杀病原微生物以外,它还有一个很重要的作用,它可以促进内源防御肽的生成。所以丁酸除了杀菌,还可以增强动物本身的防御能力。植物精油种类很多,我就说说我们实验室的,比如说香芹酚和麝香草酚,在体外试验中已经证明,它有广泛的杀菌作用,即便是产气荚膜梭菌也能被有效抑制,只是抑菌浓度有差异。

     第四个方面是增强动物免疫功能的机制主要是免疫多糖和黄酮类这两大类,作用机制比较复杂,笼统的讲就是激活免疫系统,促进内源防御肽的表达。15年前,我在美国做了一个研究:β-1,3/1,6葡聚糖它能够促进肉鸡小肠粘膜的T淋巴亚群:CD4、CD8的发育分化,这是对粘膜免疫非常重要的一个指标,对动物机体内巨噬细胞的活性有很强的激活作用。但免疫功能上调得太多,要消耗养分,会出现生长性能的下降,产蛋率、产奶率下降,这就是氧消耗太多。所以,激活免疫系统不能太强,适度的把握非常关键。

      第五点是架构肠道机械屏障。它不属于抗生素替代物,但是是抗生素增效剂。肠道细胞有双向渗透的作用,营养物质可以穿透,有害物质必须隔在外面,这都是靠机体主动调节,靠一些蛋白来控制。这个蛋白叫紧密连接蛋白,这个蛋白表达量多少,会影响通透性的强弱,通透性太大,这种屏障功能就没有了,所以病原菌就会穿透,导致动物产生疾病。我们在用一些抗生素替代物的时候,需要和微量元素、功能性氨基酸、营养性益生元、益生菌代谢产物、酶制剂等配套使用。因为它们可以强化这个机械屏障。比如说锌元素,它的缺乏会导致炎性因子容易表达,基因容易启动。炎性因子表达后会抑制紧密连接蛋白的表达量。在我们的试验研究中,从种鸡开始使用锌,它的作用可以一直延续到下一代,而且有机锌的效果要比无机锌的效果好。还比如说有一种紧密连接蛋白就会随着锌的添加而表达量上升,内毒素的表达量与紧密连接蛋白呈负相关。还有精氨酸的免疫调节作用大家可能听说过,它是一氧化氮的前体物,在免疫系统中充当非常重要的作用。另外还有谷氨酰胺,通过调节信号通路调节肠道机械屏障。酶制剂是西方科学家认为是替代抗生素比较理想的物质,使用条件是饲养环境是相对清洁的。最基本的功能:一、释放养分,供动物利用,提高饲料转化效率;二、减少细菌或者病原菌能够利用到的养分,特别是产气荚膜梭菌,有些氨基酸它自己不能合成,必须依靠肠道食物供给,如果食品中氨基酸含量少,这个病原菌就不能增殖。我们用了酶制剂后,更多的养分给动物吸收了。三、酶制剂可以释放一些益生元,供内源有益菌的利用,比如说寡糖。四、有一些酶制剂可以转化一些有机酸或者其他杀菌的物质,比如说葡萄糖氧化酶,它就可以转化生成葡萄糖醛酸和双氧水,都具有杀菌功能。

      没有一种饲料添加剂能够替代抗生素,综合营养技术措施可以改善肠道健康,空气、饲料、饮水、环境清洁是无抗养殖的关键。

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